早在上世纪50年代，二甲双胍（metformin）就作为一款帮助2型糖尿病患者降血糖的药物问世。目前，二甲双胍仍是应用最广泛的口服降糖药之一，全球范围内约1.5亿人正在服用。
伴随着科学界对二甲双胍的深入研究，这种药物的更多功效不断被揭露。例如，二甲双胍具有减重作用——虽然效果没有GLP-1受体激动剂那样突出，但研究发现糖尿病患者在服用二甲双胍一年内，体重能减少2%-3%；抗衰老是二甲双胍备受关注的另一个潜在功能。在线虫、小鼠等模式动物身上，大量研究已经揭示了二甲双胍与延寿之间的相关性。
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最近，一篇发表于Immunity杂志的论文再次为二甲双胍添加新的治疗潜力：二甲双胍可能通过激活DDIT4基因，帮助抑制HIV的反弹，为“功能性治愈”艾滋病提供了全新的思路。
抗逆转录病毒治疗（ART）的出现，让艾滋病从一种致命疾病转变为可控的疾病。然而，ART无法根除潜伏在CD4+ T细胞基因组中的HIV“前病毒”，患者一旦停药，病毒通常会在几周内迅速反弹。但医学界也观察到，极少数感染者停药后能维持较长时间的病毒控制，有的甚至数月或数年不复发。而找到这部分人抑制病毒的机制，或许就能为更长久的疾病控制带来新的策略。
新研究中，作者分析了多个临床试验中，HIV患者停药后的临床数据。他们发现，CD4+ T细胞中一个名为DDIT4的基因与停药后病毒反弹时间密切相关：DDIT4表达水平越高，病毒反弹越慢。
DDIT4是mTOR信号通路的天然抑制因子，而mTOR是细胞代谢、生长和病毒复制的重要调控枢纽。过去的研究已经证实，mTOR的激活有助于HIV的转录和复制，因此抑制mTOR可能有助于“冻结”潜伏病毒。
但如何利用这一发现来帮助更多患者抑制HIV呢？
▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）
研究人员回溯过往文献发现，二甲双胍恰好是DDIT4的有效诱导剂：二甲双胍通过激活DDIT4，进而抑制mTOR通路，这一机制早已在其降糖、抗癌作用中被证实。因此，研究团队推测二甲双胍很有可能也可以抑制HIV的表达。
为了验证这一推测，他们首先从健康人的扁桃体中分离CD4+ T细胞，在体外构建了人类淋巴样聚集培养系统。当加入二甲双胍处理后，细胞中的DDIT4蛋白水平显著升高。更重要的是，当这些细胞随后暴露于HIV时，感染率大幅下降，而细胞活力并未受影响。
另外，研究人员从长期接受ART治疗、病毒已完全抑制的患者体内分离出CD4+ T细胞，这些细胞中潜伏着HIV病毒库。经过二甲双胍处理，再用药物激活这些潜伏病毒时，病毒的表达显著降低。这说明，二甲双胍不仅能够阻止新发感染，还能抑制已经潜伏的病毒库的再激活。不过，未来仍需要更多的临床研究来确认二甲双胍的有效性以及使用剂量。
值得一提的是，研究还发现了另一个与病毒延迟反弹相关的基因——ZNF254。这个锌指蛋白同样能抑制HIV表达，但其机制与DDIT4不同。这也提示，未来可能通过联合调控多个“病毒静默基因”，实现更持久的控制效果。
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