近些年，如何才能实现“功能性治愈”是HIV研究领域的热点。
今天就来一起讨论为什么艾滋病难以治愈以及最新研究进展。
艾滋病治愈的枷锁--HIV储存库
HIV进入人体形成病毒的储存库。
HIV-1复制周期中的整合阶段-病毒DNA整合到宿主细胞DNA上,导致HIV病毒无法彻底清除;而携带HIV前病毒的休眠细胞会形成病毒储存库。
HIV病毒储存库遍布人体
HIV病毒储存库遍布人体 -- 器官、组织、细胞和分子。
ART并不能彻底清除组织中的HIV病毒储存库
ART可以清除组织中艾滋病病毒感染的细胞,但是无法彻底清除携带前病毒的细胞。
该疗法可以抑制病毒复制,但无法清除病毒储存库。因此ART—旦中断，病毒储存库中的潜伏病毒会重新激活并复制,出现病毒反弹。
即使超早期启动ART,中断ART后仍会出现病毒反弹。
即使达到病毒学抑制, ART期间HIV遗传特征仍持续存在。
病毒储存库无法彻底清除，HIV治愈是否无计可施呢?
2011年 IAS 提出“迈向功能性治愈计划" ,提出"功能性治愈"的新思路,即经过有效治疗后,病人体内仍有病毒遗传物质存在,但病人免疫系统能完全控制病毒反弹,不需进行抗病毒治疗。
HIV治疗未来方向--功能性治愈
首先来区分功能性治愈和根除性治愈。
功能性治愈Functional cure
√ 停止ART后,患者体内HIV-1 RNA水平长期低于检测下限
√ 免疫功能正常(CD4计数维持较高水平)
√ 无疾病进展
根除性治愈Sterilizing cure
√ 指病毒彻底清除(HIV-1 RNA 1 сoрy/mL)
√ 真正意义上的治愈。
HIV功能性治愈策略总览：
01
病毒储存库Shock or Block
Shock and kill与Block and lock区分：
Shock and kill
利用潜伏逆转剂(latency reversingagents, LRAs)减少功能性HIV储存库,通过药物清除体内被HIV感染的细胞。
Block and lock
利用潜伏促进药物(Latency PromotingAgents, LPAs)完全抑制HIV前病毒表达并将感染带入深度潜伏状态。
病例：
圣保罗病人-- 首例药物治愈AIDS患者
男, 35岁, MSM,巴西高加索人。这名患者原三联方案+DTG + CCR5抑制剂Maraviroc + 一种储藏库激活剂烟酰胺（NAM），而后给予试验性停药ATI。2019.3.30 试验性停药(ATI) ,至2020.6.22已连续64.7周HIV-1 RNA均低于检测下线,外周血单核细胞中HIV-1 DNA检测不到, HIV抗体水平下降。
CROI 2021 报道圣保罗病人失去了细胞免疫，HIV病毒出现了反弹。
02
免疫疗法
1. 广谱中和抗体(bNAbs)--最有前景的功能性治愈策略。
bNAbs抗病毒作用机制：
（3BNC117-中国功能性治愈的新希望，前沿生物在研药物）
2. 嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)
CAR-T最初用于癌症治疗,通过对人体T细胞的改造修饰,增加T细胞对HIV免清除作用。
4. PD-1, CTLA-4在HIV中的应用：降低储存库、增强机体免疫。
03
干细胞移植&基因编辑
病例：
柏林病人-首例AIDS彻底治愈
1995年确诊HIV，2002年启动ART, 2006年确诊急性粒细胞白血病。
2007/2008年从CCR5A32纯合子供体处接受两次同种异体造血干细胞移植。移植后中断ART，中断后体液或样本组织中未检测出HIV。
2020.10.1因白血病复发去世。
伦敦病人-潜在AIDS治愈
HIV合并霍奇金淋巴瘤患者。2016年5月接受骨髓移植后,继续ART 16个月。2017年9月中端ART。
截至2020年3月 (ART中断后30个月)未出现病毒反弹。
这是自"柏林患者"以来观察到的最长的成人HIV缓解。
波士顿病人-潜在AIDS治愈
两名HIV感染合并血液系统恶性肿瘤的男性患者，接受同种异体造血干细胞移植，中断ART-未在外周血或直肠活检中检测到HIV-1。
两名患者分别在中断ART后12周、32周仍未检测到血浆HIV-1 RNA和细胞中的HIV-1 DNA。具有急性逆转录病毒综合征症状的反弹性病毒血症，ART成功重新启动。
路途艰难，但我们从未停下脚步
大多数关于艾滋病毒治愈方法或疫苗的研究都是在体外进行的，或在动物身上进行，或处在临床试验的早期阶段。
寻找艾滋病毒最终治疗方法的工作正在进行中，科学研究中不断出现新的发现。
目前，抗逆转录病毒疗法是可获得的唯一治疗方法。
