2016年7月25日/生物谷BIOON/--1983年，科学家们首次在美国发现获得性免疫缺陷综合症（AIDS，俗称艾滋病）是艾滋病毒（HIV）感染所致。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒（lentivirus），属逆转录病毒的一种。到如今，全球感染HIV病毒的人数超7100万，其中死亡人数达到3400万。
HIV感染并杀死免疫系统细胞，包括T细胞和巨噬细胞。这会破坏免疫系统，使病人容易感染上常见的细菌、病毒和其他在拥有健康免疫系统的人们体内不会导致问题的病原体，从而致使各种疾病在人体内蔓延，最终导致AIDS。由于HIV的变异极其迅速，难以生产特异性疫苗，至今无有效治疗方法，对人类健康造成极大威胁。
为了攻克艾滋病，大量的研究工作被投入进去。这些研究工作是非常值得的。得益于治疗、综合性预防和教育工作，全球艾滋病感染人数正在急剧下降。联合国艾滋病规划署曾制定2015年目标：让1500万艾滋病病毒携带者接受抗逆转录病毒药物治疗（ART）。显然，这一目标已经实现。距离2020年的“90-90-90”目标，即未来五年时间要实现：90%的艾滋病患者接受检测并知道他们的病情；90%的清楚自身病情的艾滋病患者将接受ART治疗；90%的接受治疗的艾滋病患者将抑制住病情恶化。
从有效治疗跨越到彻底治愈，是一个极大的挑战。美国加州大学洛杉矶分校免疫学家Michael Gottlieb博士认为，虽然我们现在还不能实现，但是Gottlieb认为未来60年内我们终将找到治愈的方法。
2016年7月11日，澳大利亚宣布防治艾滋病已取得显着成效，艾滋病已不再对澳公共卫生构成威胁，今后主要挑战将转向预防艾滋病病毒感染，并有望于2020年彻底消除新感染病例。
与此同时，从2016年7月18日开始，在南非德班市召开的为期5天的第21界世界艾滋病大会。联合国秘书长在会前记者会上指出人类目前在艾滋病防治方面取得很大进展，在一些国家，只用20分钟就能把艾滋病诊断出来，使得全球有1700多万艾滋病病毒感染者得到有效治疗，但是目前全球仍有50%的艾滋病病毒感染者未得到治疗，若想在2030年前达到全球消灭艾滋病的目标，人类必须加大防治力度，消除各种障碍，解决面临的迫切问题，不让目前取得的成果出现倒退。
不过，也不是所有人都如此乐观。
在2012年，世界艾滋病大会（International AIDS Society）发起一种被称作治愈艾滋病之路（Towards an HIV Cure）的计划，但是一系列挫折浇灭了人们的乐观精神。澳大利亚墨尔本大学研究员Sharon Lewin说，“治愈艾滋病道路漫漫，我不知道它是否会实现。”Lewin等研究人员还承认在清除HIV感染的努力中，我们仍然有好长的路要走，而且还承认这种目标有可能是无法达到的。
人类若要彻底根治HIV感染，科学家们必须全方位地了解HIV的生物学特征、结构学特征和动力学特征，在此基础上找出它的致命弱点，进行针对性预防和开发靶向疗法，这或许有助为人们最终治愈它打下坚实基础。总之，人们不能因为很难治疗，就一蹶不振，应继续努力，再接再厉。毕竟这30多年来，人们在预防和治疗HIV感染上也取得重大进展，比如，至少HIV感染不再被认为是绝症，虽然无法治愈它，但是能够通过ART治疗极大地控制体内的病毒滴度，极大地延长患者寿命。
接下来，小编盘点一下近期HIV研究和治疗方面取得的重大进展。
一、更好地了解HIV本身特征
2016年4月，美国桑福德-伯纳姆-普利贝斯医学探索研究所免疫与发病机制项目主任和教授Sumit Chanda博士和同事们在Cell Host & Microbe期刊上发表文章，为HIV研究中的一个极为重要的问题---为何人体不能对HIV高效地发起免疫反应从而阻止传播呢？---提供重要的见解。
尽管HIV是一种单链RNA病毒，但是在感染免疫细胞后，它快速地逆转录为DNA，从而增加免疫细胞的细胞质中发现的HIV DNA水平。Chanda和同事们发现水平上升的HIV DNA触发一种被称作STING（干扰素基因的激活剂）的传感分子，从而启动先天性免疫反应，并证实NLRX1直接与STING相互作用，从根本上阻断它与一种被称作TANK结合激酶1（TANK-binding kinase 1, TBK1）的酶相互作用的能力。这种STING-TBK1相互作用是干扰素产生（作为针对水平增加的细胞质HIV DNA作出的反应）和启动这种先天性免疫反应的一个关键步骤。重要的是，他们还证实NLRX1缺乏会降低HIV复制，这提示着开发调节先天性免疫反应的小分子可能抑制病毒传播和促进对感染产生免疫力。这项研究有助人们鉴定出NLRX1抑制剂。
NLRX1 Sequesters STING to Negatively Regulate the Interferon Response, Thereby Facilitating the Replication of HIV-1 and DNA Viruses
Cell Host & Microbe, doi:10.1016/j.chom.2016.03.001
2016年5月，来自法国国家健康与医学研究院（INSERM）和巴斯德研究所的研究人员以ANRS CO21 CODEX追踪研究中招募的“HIV控制者（HIV controllers）”病人为研究对象，观察到这些病人体内的CD4+ T细胞（一类免疫细胞）能够识别少量的HIV病毒。这种高度灵敏的检测依赖于免疫细胞表面上特异性的T细胞受体（T cell receptors, TCRs）表达，这些受体高亲和力地靶向结合于HIV的衣壳蛋白。这些受体的偏好性表达似乎让免疫系统持续保持一种高度警惕的状态，因而能够让这些病人控制HIV。
一小部分被HIV感染的病人天生就能够在不接受抗逆转录病毒治疗的情形下控制HIV病毒复制，而且不会患上艾滋病。这些罕见的被称作“HIV控制者”的病人抑制HIV复制的能力似乎归因于高度有效的免疫反应。“HIV控制者”病人在所有被HIV感染的病人当中所占的比例小于0.5%。这些病人本身就可证实在某些情形下，人免疫系统能够抵抗HIV的有害影响。他们能够维持功能性的CD4+ T细胞群体，而在那些继续发展为艾滋病的病人体内，这些细胞被摧毁或失去活性。
为了触发抗病毒免疫反应，HIV控制者病人体内的CD4+ T细胞能够产生大量的细胞因子作为对非常低剂量的HIV抗原作出的反应。这项研究揭示出这些高度灵敏的免疫反应是由于这些病人体内的CD4+ T细胞表面上的特定T细胞受体（TCRs）的表达。作为比较，接受治疗的HIV感染者的CD4+ T细胞表面上很少发现这些TCRs。特别地，研究人员证实在HIV控制者病人体内，靶向Gag293---HIV衣壳中最为高度保守的肽---的TCRs经常具有相同的序列。当Gag293肽出现在免疫细胞的表面上时，这些“公共的（public）”TCRs对这种肽具有较强的亲和力。这种较强的亲和作用确保在HIV控制者病人体内高度灵敏地检测出被HIV感染的细胞。将这些TCRs导入到健康细胞中能够再现典型的与HIV控制者病人体内的CD4+ T细胞相关联的性质：高度灵敏的免疫反应和产生多种细胞因子。
Public T cell receptors confer high-avidity CD4 responses to HIV controllers
Journal of Clinical Investigation, doi:10.1172/JCI83792
当新的HIV病毒颗粒从被感染的细胞中出芽时，一种被称作蛋白酶（protease）的酶被激活从而协助HIV成熟和感染更多的细胞。这就是为什么现代的AIDS（获得性免疫缺陷综合征，由HIV感染导致的一种疾病）药物通过抑制蛋白酶控制这种疾病。
2016年6月，美国犹他大学病毒学家Saveez Saffarian团队发现一种将蛋白酶变成双刃剑的方法：他们证实如果他们延迟新的HIV颗粒出芽，那么蛋白酶将破坏HIV病毒，而不是协助它扩散。他们说，这可能导致人们在大约10年内开发出新类型的具有更少副作用的AIDS药物。
在被HIV感染的细胞内，新的HIV病毒颗粒主要是由Gag蛋白构建而成的。当构建这些新的病毒颗粒时，蛋白酶也被整入到它们当中，而且被认为在这些新的病毒颗粒从被感染的细胞中出芽和脱落后被激活。这些位于囊泡中的病毒颗粒，开始从宿主细胞中出芽，并且最终与这个被感染的细胞的外膜分离开来。
Saffarian团队发现他们能够通过干扰HIV颗粒与转运必需内体分选复合物（endosomal sorting complex required for transport, ESCRT）之间的相互作用方式来延缓HIV颗粒从宿主细胞中出芽。 ESCRT参与协助剪断出芽中的HIV颗粒---本质上就是将它们从被感染的宿主细胞中释放出来。
Saffarian团队通过基因工程手段获得Gag蛋白突变体，发现这些Gag蛋白突变体与ESCRT中的两种不同的蛋白--- ALIX和Tsg101---异常地发生相互作用。
一个新的HIV颗粒在正常情形下花费5分钟从一个被感染的细胞中释放出来。当研究人员对ALIX进行干扰时，HIV病毒颗粒的释放被延缓了75分钟，并且导致这种新的HIV病毒颗粒传染性下降了一半。当研究人员对Tsg101进行干扰时，HIV病毒颗粒的释放被延缓了10小时，并且导致这种新的HIV病毒颗粒没有传染性。
研究人员也证实一个HIV颗粒如何快地从一个被感染的细胞中释放出来取决于它以Pol蛋白的形式携带了多少酶。在利用病毒样颗粒---只由Gag蛋白组成，不含有正常的Pol酶---进行病毒释放实验期间，通过对ESCRT蛋白进行干扰，这种75分钟延缓降低到仅仅20分钟，而10小时延缓降低到仅仅50分钟。
当运载的酶较多时，HIV病毒颗粒需要来自ESCRT的更多帮助以便及时地释放出来。这是因为HIV颗粒携带较多的酶，它依赖ESCRT从被感染的细胞中释放出来，因此，ESCRT是不错的药物作用靶标，从而让HIV蛋白酶泄露回宿主细胞中，这会让新的HIV颗粒没有传染性。
The Race against Protease Activation Defines the Role of ESCRTs in HIV Budding
PLoS Pathogens, doi:10.1371/journal.ppat.1005657
2016年6月，我国中科院武汉病毒研究所崔宗强研究团队与中科院生物物理所张先恩团队合作，实时动态观察到单个艾滋病毒的脱壳过程，揭示了病毒入侵细胞时基质蛋白、衣壳蛋白、病毒核酸等不同层次、不同组分逐级顺序解离过程和时空机制。这一研究成果已在ACS Nano期刊上在线发表。
崔宗强团队首先建立了艾滋病毒多色荧光标记和活细胞内单个病毒实时示踪分析方法，动态可视地追踪病毒脱壳过程。利用金属钌有机配合物、双砷染料和荧光蛋白，分别对病毒的基因组RNA、衣壳蛋白CA和基质蛋白MA进行荧光标记，构建了具有良好侵染能力的双色和三色荧光标记病毒颗粒。 该研究组结合活细胞内单颗粒示踪技术，对单个艾滋病毒入侵宿主细胞时的解离脱壳过程进行实时、动态、可视化分析，揭示了艾滋病毒在侵染宿主细胞后60~120分钟内，病毒基因组、衣壳蛋白和基质蛋白以一个类似于“火箭升空逐级分离”的模式动态顺序解离。基于药物抑制和统计分析，科学家发现病毒解离脱壳过程的时间和效率会受到细胞因子CypA和病毒逆转录过程的影响。
Real-Time Imaging of Single HIV-1 Disassembly with Multicolor Viral Particles
ACS Nano, doi:10.1021/acsnano.6b02462
2016年6月，美国芝加哥洛约拉大学斯特里奇医学院微生物学与免疫学系副教授Edward M. Campbell博士和同事们在PLoS Pathogens期刊上发表文章，揭示出HIV穿过核膜进入细胞核中之谜，毕竟HIV的蛋白外壳比细胞核膜上的核孔大50%。
Campbell和同事们发现一种被称作KIF5B的马达蛋白与HIV-1的蛋白外壳和细胞核孔相互作用，从而允许HIV进入细胞核。正常情形下，KIF5B在细胞内远离细胞核的地方运送多种运载物。但是HIV劫持KIF5B，让它发挥一种不同的作用：它诱导KIF5B扯下核膜片段，并将这些片段运送到远离细胞核的地方，因而使得核孔足够宽而使得HIV能够穿过。（这些核膜片段实际上是由一种被称作Nup358的核孔蛋白扯下的，但是在KIF5B的介导下完成的。） 这一发现为抵抗HIV提供一种潜在的新策略。开发阻止KIF5B破坏核孔的药物将会阻止HIV悄无声息地溜进细胞核中。这会使得免疫系统有足够的时间发出警报，从而攻击和摧毁HIV。
KIF5B and Nup358 Cooperatively Mediate the Nuclear Import of HIV-1 during Infection
PLoS Pathogens, doi:10.1371/journal.ppat.1005700
2016年6月，法国巴黎索邦大学Arnaud Moris团队发现被HIV感染的树突细胞（DC）能够进行HIV的抗原呈递。
树突状细胞对于抗HIV 的T细胞免疫反应具有重要的作用。一般情况下树突细胞能够消化HIV病毒并将其抗原分子呈递在细胞表面用以激活T细胞。不过，在一些情况下HIV能够逃离树突细胞的消化，并反过来通过感染树突细胞的方式进一步感染CD4 T细胞。
Moris团队将人源外周血单核细胞（PBMC）分化得到的树突细胞进行HIV感染，之后将其与HIV特异性T细胞共同孵育。结果显示，经过感染的树突细胞能够将新合成的HIV特异性抗原呈递给T细胞。进一步，作者发现这种呈递能力具有表位依赖性，即树突细胞只能高效地呈递特定的HIV表位。
接着，Moris团队人为地抑制了树突细胞自噬作用，希望了解这一处理能否影响树突细胞的呈递能力。结果显示，细胞自噬并不影响感染了HIV的树突细胞呈递内源性抗原给HIV特异性T细胞的能力。
最后，Moris团队将HIV的gag蛋白锚定在树突细胞内部的自噬小体表面，并将其与HIV特异性T细胞共同培养。结果显示，这一处理能够极大地提高HIV特异性T细胞的活化能力。这也为抗HIV的T细胞免疫疗法提供了新的思路。
HIV-Infected Dendritic Cells Present Endogenous MHC Class II-Restricted Antigens to HIV-Specific CD4+ T Cells
Journal of Immunology, doi: 10.4049/jimmunol.1600286
2016年7月，美国国家卫生研究院科学家Hiromi Imamichi博士和同事们发现虽然在接受抗逆转录病毒组合治疗（cART）后，HIV感染者体内的HIV病毒受到抑制，他们的细胞含有缺陷性的HIV DNA，但是这种缺陷性HIV DNA仍然经转录后产生HIV相关的蛋白。这一发现可能改变科学家们对HIV感染长期影响和治愈HIV感染到底需要什么的理解。
科学家们之前已发现由于基因突变和缺失，95%或者以上的HIV前病毒不能够病毒完整的病毒颗粒。因此，人们认为这些缺陷性的HIV前病毒是生物学终点。
Imamichi博士和同事们在接受抑制HIV病毒的cART治疗使得体内的HIV滴度在8年多的时间内下降到无法检测到的水平的4名病人当中，有2人的细胞中存在与缺陷性HIV前病毒DNA互补的HIV RNA。这就证实这种缺陷性的HIV前病毒DNA经转录后产生RNA分子。研究人员接着证实这些RNA分子能够编码新的HIV相关蛋白。因此，尽管不能够编码HIV病毒颗粒，但是这种缺陷性的HIV前病毒DNA能够编码完整的蛋白。
这一发现可能有助解释在HIV滴度处于无法检测到的水平的HIV感染者体内，存在持续性的免疫激活。这一发现也提示着治愈HIV感染的另一种潜在障碍。
Defective HIV-1 proviruses produce novel protein-coding RNA species in HIV-infected patients on combination antiretroviral therapy
PNAS, doi:10.1073/pnas.1609057113
2016年7月，加拿大蒙特利尔大学医院研究中心研究员Nicolas Chomont和同事们在PLoS Pathogens期刊上发表文章，鉴定出在抗逆转病毒治疗（antiretroviral therapy, ART）期间，为HIV病毒提供“安全场所”的细胞。
HIV需要潜藏在细胞中或者说一种安全的港湾里，以便生存和复制。它通常生活在CD4+ T细胞中，其中CD4+ T细胞是一类白细胞，其作用在于激活体内抵抗感染的防御机制。但是发现HIV病毒库就好比是大海捞针。在一大群CD4+ T细胞中，这种病毒库存在的比率仅为一百万分之一。
为此，Chomont和同事们鉴定出三种细胞标志物作为这些病毒库的典型特征。这三种标志物为蛋白PD-1、LAG-3和TIGIT，是由容纳着这种持续存在的HIV病毒的CD4+ T细胞表达的。这一发现是比较重要的，这是因为在此之前，没有标志物组合具有抵抗HIV病毒库的治疗潜力。它的优势在于特异性地靶向这些标志物的抗癌药物已经存在。我们认为我们可能利用这些药物破坏HIV病毒库。
CD4+ T Cells Expressing PD-1, TIGIT and LAG-3 Contribute to HIV Persistence during ART
PLoS Pathogens, doi:10.1371/journal.ppat.1005761
治愈HIV感染的终极障碍是存在潜伏性HIV感染的细胞。当抗逆转录病毒药物疗法停止时，这些被感染的细胞能够再次唤醒和产生新的HIV病毒。这些潜伏性HIV感染的细胞不受抗逆转录疗法的影响，也不能够免疫系统识别到。
在2016年7月，针对这个问题，美国加州大学旧金山分校医学院科学家Mohamed Abdel-Mohsen博士和同事们在PLoS Pathogens期刊上发表文章，利用前沿技术证实作为一种β-半乳糖苷结合凝集素，galectin-9重新激活潜伏的HIV，使得被感染的细菌能够被免疫系统识别。这种在治疗上强迫潜伏的HIV不再躲藏的概念可作为一种治愈方法，该方法被称作“激活并杀死（shock and kill）”HIV根除策略。
除了让潜伏性HIV感染的细胞被免疫细胞摧毁外，研究人员发现在被感染的细胞中，galectin-9强烈地增加一种被称作APOBEC3G的抗病毒蛋白的表达水平。APOBEC3G是一种致命的突变原，破坏HIV等病毒的遗传密码。这就确保在galectin-9的作用下，从潜伏状态中走出来的病毒在从被感染的细胞内逃离出来的途中被清除。这些发现揭示出galectin-9是HIV治愈武器库中的一种新的武器，在接受抗逆转病毒疗法时促进被感染的个人体内的潜伏HIV病毒库根除。
这项研究还揭示出galectin-9的作用机制：操纵被HIV感染的细胞表面上的糖分子来传递迫使潜伏性HIV不再躲藏的信号。研究人员认为galectin-9有潜力改变当前的HIV治疗疗程，该疗程涉及长期地持续接受抗逆转录病毒疗法来阻止体内潜伏的HIV病毒库重新激活和感染新的细胞，并且对未来的HIV疗法能够清除体内所有的HIV病毒痕迹充满乐观。
首都红丝带
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